本作ではタイトル名にPart 2が付き、主人公はエリーとなっている。前作から五年後を舞台にした物語で、主にアメリカにあるジャクソンとシアトルとサンタバーバラを舞台にしてます。前作のようなアメリカを横断することはないが、フィールドが狭くなったという感じでもないく、エリーとアビーの二人のキャラクターを色濃く描いている物語となっております。
ストーリーは凄く単純で、エリーがジョエルの敵討ちのためにWLFのメンバーを追ってジャクソンを旅立つ物語です。ラストオブアス2のテーマは『憎しみ』をテーマにしており、暴力の連鎖を描いている。内容そのものはシンプルで、そこにセラファイトやらWLFなどが絡んできて、本作のストーリーを膨らましている感じだろうか。